Estudo revela alterações na organização do DNA ligadas ao Alzheimer

Um estudo identificou alterações na organização tridimensional do DNA em diferentes tipos de células do cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. As mudanças foram associadas à redução da atividade de genes ligados a neurônios e sinapses, além de alterações em processos metabólicos, respostas ao estresse celular e sinais de senescência em células imunes do cérebro.

Publicado na revista Science, o trabalho foi conduzido por pesquisadores da Carnegie Mellon University, da University of Pittsburgh School of Medicine, da University of Washington e de instituições colaboradoras. A equipe combinou tecnologia de análise de células individuais, mapeamento espacial do tecido cerebral e um modelo de inteligência artificial desenvolvido para estudar a influência da arquitetura do genoma sobre o funcionamento celular.

O DNA não permanece como uma fita linear dentro das células. Ele se dobra em uma estrutura tridimensional que ajuda a determinar quais genes ficam acessíveis e ativos. Segundo os pesquisadores, alterações nesse arranjo podem modificar a forma como as células regulam sua atividade.

Para investigar o fenômeno, o grupo examinou amostras post-mortem do córtex pré-frontal, região localizada na parte anterior do cérebro. Os tecidos vieram de pessoas com e sem Alzheimer que haviam participado de um estudo de longo prazo sobre demência e posteriormente doado os cérebros para pesquisa.

Uma das ferramentas usadas foi a GAGE-seq, capaz de medir, na mesma célula, a expressão dos genes e os contatos tridimensionais entre regiões do genoma. Os dados foram combinados com mapas de transcriptômica espacial, que preservam a localização da atividade genética no tecido intacto.

Esse tipo de análise permitiu relacionar a estrutura física do genoma à regulação dos genes e à posição das alterações moleculares e celulares no tecido. O resultado amplia a investigação sobre a doença, que já é estudada a partir de características como as placas de beta-amiloide e os emaranhados da proteína tau.

Os pesquisadores observaram que grandes regiões do genoma, normalmente separadas em compartimentos ativos e inativos, apresentavam limites menos definidos nas células associadas ao Alzheimer. O fenômeno foi descrito no estudo como um aumento da mistura entre compartimentos.

Também foram identificadas menos interações entre regiões próximas do genoma e mais contatos entre áreas localizadas a distâncias maiores. As células com maior mistura entre compartimentos tendiam a apresentar níveis gerais mais baixos de atividade genética. A equipe ainda encontrou interações mais fracas entre genes e elementos regulatórios próximos, que normalmente ajudam a controlar a ativação desses genes.

As alterações foram observadas em vários tipos de células cerebrais. Em neurônios, elas se relacionaram à redução de programas ligados às sinapses e ao funcionamento neuronal. Em microglias, células do sistema imune do cérebro, apareceram associações com programas relacionados à senescência.

Modelo de inteligência artificial

O estudo também apresentou o Hicformer, modelo de inteligência artificial criado para investigar como a estrutura do genoma pode influenciar o comportamento celular. O sistema combina informações da sequência de DNA com padrões gerais de dobramento e mapas detalhados dos pontos de contato entre regiões do material genético.

Com esses dados, o modelo prevê a atividade dos genes em diferentes tipos celulares. A ferramenta foi usada como um ambiente computacional para explorar como mudanças no dobramento do genoma poderiam alterar programas de funcionamento das células.

A abordagem se aproxima de pesquisas que buscam entender alterações moleculares do Alzheimer antes ou além dos sinais mais conhecidos da doença. Um estudo anterior sobre APOE4 em neurônios, por exemplo, investigou efeitos associados a esse fator genético em camundongos.

Ao mapear as mudanças em amostras de tecido preservado, os cientistas encontraram relação entre a reorganização do genoma, a atividade dos genes e a maneira como as células estavam distribuídas no cérebro. Os autores afirmam que a organização tridimensional do genoma deve ser considerada uma camada adicional da biologia molecular do Alzheimer.

Os resultados não demonstram, por si só, que as alterações estruturais causem a progressão da doença. Segundo o estudo, pesquisas futuras deverão testar quais mudanças no genoma contribuem diretamente para o avanço do Alzheimer e se regiões regulatórias afetadas podem se tornar alvos de novas terapias.

Fonte: Latest Science News — ScienceDaily.