Descoberta revela como bactéria comum do intestino inicia câncer colorretal
Pesquisadores finalmente desvendaram o mecanismo pelo qual uma toxina produzida por uma bactéria comum do intestino penetra nas células do cólon, esclarecendo uma questão que intrigava cientistas há mais de 15 anos. A descoberta não só revela o processo inicial de lesão causada pela toxina, como também sugere uma possibilidade inovadora para bloquear seus efeitos antes que eles desencadeiem o câncer colorretal.
Como a toxina acessa as células do cólon
O estudo, conduzido por uma equipe multidisciplinar liderada pelo Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy e a Escola de Medicina da Johns Hopkins University, foi publicado na revista Nature. Os resultados demonstram que a toxina BFT, produzida pela bactéria Bacteroides fragilis, precisa se ligar inicialmente a uma proteína do hospedeiro chamada claudin-4 para conseguir danificar as células do cólon.
Segundo a pesquisadora Cynthia Sears, autora sênior do trabalho, a identificação do receptor foi um desafio que demandou várias tentativas ao longo do tempo. “Compreender o funcionamento das toxinas bacterianas abre caminho para novas formas de diagnóstico e tratamento de doenças relacionadas, como diarreia, câncer colorretal e infecções na corrente sanguínea”, afirmou a professora da Johns Hopkins.
Identificação do receptor e bloqueio da toxina
Para encontrar o componente que permitia a entrada da toxina, Maxwell White, doutorando do laboratório de Sears, realizou uma triagem genômica utilizando a técnica CRISPR, em colaboração com o laboratório de Matthew Waldor, da Harvard Medical School. Eles eliminaram genes individualmente em células epiteliais do cólon para verificar quais eram essenciais para a ação da toxina. O resultado apontou a claudin-4 como um receptor indispensável: sem ela, a toxina não se fixava e a proteína E-cadherina, responsável pela barreira protetora do cólon, permanecia intacta.
A descoberta surpreendeu a equipe, pois esperavam que o receptor fosse uma proteína de sinalização, mas a claudin-4 pertence a uma classe diferente. Estudos anteriores também não identificaram toxinas que usem esse mecanismo, já que a maioria delas ataca diretamente suas proteínas-alvo.
Confirmação estrutural e testes em animais
Para comprovar a ligação entre BFT e claudin-4, os pesquisadores da Johns Hopkins uniram forças com os biólogos estruturais F. Xavier Gomis-Rüth e Ulrich Eckhard, do Instituto de Biologia Molecular de Barcelona. Usando técnicas biofísicas, eles mostraram que as duas moléculas formam um complexo estável em laboratório, evidência física da interação necessária para o dano celular.
Em parceria com Min Dong e sua equipe em Harvard, os cientistas testaram uma versão solúvel da claudin-4 que atuava como um “isca” molecular. Essa versão se ligava à toxina, impedindo que ela atacasse as células do cólon dos camundongos. O método protegeu os animais do dano causado pela bactéria, indicando uma possível estratégia terapêutica.
Desafios futuros
Apesar da confirmação da interação, a estrutura experimental detalhada que mostra o encaixe exato entre a toxina e a claudin-4 ainda não foi obtida. Modelos computacionais atuais não conseguiram reproduzir completamente o complexo. A equipe continua estudando para desenvolver tratamentos eficazes baseados nessa descoberta.
Entre os demais autores do estudo estão Jason Chen, Shaoguang Wu, Abby L. Geis e Jessica Queen, da Johns Hopkins, além de Hailong Zhang, Karthik Hullahalli e Jie Zhang, de Harvard. O trabalho contou com apoio financeiro do Bloomberg-Kimmel Institute, Janssen Research and Development, Cancer Research UK, National Institutes of Health e Howard Hughes Medical Institute. Cynthia Sears recebe royalties por publicações gerenciadas pela Johns Hopkins, conforme políticas institucionais de conflitos de interesse.
